隨著(zhù)斑馬魚(yú)全基因組和人類(lèi)基因組相關(guān)性比對分析工作的完成，斑馬魚(yú)在人類(lèi)疾病未知基因研究、疾病表型分析以及通過(guò)高通量體內藥物篩選平臺開(kāi)發(fā)潛在治療藥物方面發(fā)揮了重要作用。

斑馬魚(yú)模型良好的生物學(xué)特性使其很適合高通量和高內涵藥物篩選, 是傳統藥物開(kāi)發(fā)模式的重要補充。利用斑馬魚(yú)快速篩選候選藥物的活性和副作用，可以在藥物開(kāi)發(fā)的極早期降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險，大幅節省成本，縮短藥物開(kāi)發(fā)周期，提高成功率。

斑馬魚(yú)可用于藥物研發(fā)的多個(gè)階段，如靶點(diǎn)確認（基因功能研究），高通量藥效學(xué)與安全性篩選，先導物優(yōu)化，藥物毒性與安全性評價(jià)，老藥新用（臨床新適應癥開(kāi)發(fā)）等，如下圖所示。

斑馬魚(yú)在藥物研發(fā)中的應用（圖片來(lái)自?xún)炔抠Y料）

靶點(diǎn)確認

靶點(diǎn)確認是藥物研發(fā)的起點(diǎn)和依據，需要體外和體內的實(shí)驗性驗證。在斑馬魚(yú)中可以通過(guò)基因敲除對特定靶點(diǎn)進(jìn)行必要評價(jià)，這部分屬于功能研究，可以看我們下一期的斑馬魚(yú)應用介紹哦。

藥效學(xué)篩選和安全性評價(jià)

斑馬魚(yú)良好的生物學(xué)特性（見(jiàn)參考閱讀）使其很適合高通量和高內涵藥物篩選, 是傳統藥物開(kāi)發(fā)模式的重要補充。利用斑馬魚(yú)快速篩選候選藥物的活性和副作用，可以在藥物開(kāi)發(fā)的極早期降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險，大幅節省成本，縮短藥物開(kāi)發(fā)周期，提高成功率。

例如藥物研發(fā)過(guò)程中，不是所有合成或者分離出來(lái)的化合物都能有理想的活性，往往需要對大批量的藥物庫逐步進(jìn)行篩選，這時(shí)可以通過(guò)斑馬魚(yú)高通量篩選（High Throughput Screening，HTS）快速選出有活性的化合物（先導化合物），指導后續研發(fā)工作。

不同模型在藥物篩選中的應用（圖片來(lái)自文獻 ref 1）

此外通過(guò)斑馬魚(yú)實(shí)驗在早期能快速發(fā)現安全性不佳（干擾胚胎發(fā)育、引起表型變化等）的候選化合物，可以有效降低后期研發(fā)失敗風(fēng)險和成本，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經(jīng)越來(lái)越多地應用斑馬魚(yú)對臨床前藥物進(jìn)行安全性與毒理性評價(jià)。

如美國FDA國際毒理研究中心（NCTR）評價(jià)氯胺酮（ketamine，一種被美國FDA嚴格管制的兒科麻醉劑）對斑馬魚(yú)心血管和神經(jīng)系統的毒性，結果發(fā)現氯胺酮能夠降低斑馬魚(yú)的心率，減少斑馬魚(yú)的運動(dòng)神經(jīng)元數量（見(jiàn)下圖，神經(jīng)元標記為綠色），和人類(lèi)臨床試驗完全一致。

氯胺酮(ketamine)對心血管系統和神經(jīng)系統的毒性（圖片來(lái)自FDA網(wǎng)站）

老藥新用

老藥新用也是當今制藥公司開(kāi)發(fā)藥物的一種有效捷徑，而利用斑馬魚(yú)模型進(jìn)行老藥新用（臨床新適應癥篩選）具有很強的優(yōu)勢。

2011年，哈佛大學(xué)Leonard I. Zon的實(shí)驗室利用斑馬魚(yú)模型成功的從2000個(gè)FDA已許可的上市藥物中，篩選出一個(gè)強效的治療黑色素瘤的藥物L(fēng)eflunomide（來(lái)氟米特）。Leflunomide通過(guò)靶向抑制雙氫乳清酸酯脫氫酶（Dihydroorotatedehy-drogenase, DHODH）來(lái)抑制神經(jīng)脊細胞發(fā)育，進(jìn)而抑制黑色素瘤的生成。隨后，在裸小鼠黑色素瘤移植模型的藥效學(xué)實(shí)驗中證實(shí)，單用Leflunomide或者與PLX4720聯(lián)用，均表現出良好的抗黑色素瘤生長(cháng)效果（ref3）。目前Leflunomide已被美國FDA批準進(jìn)入I/II期臨床實(shí)驗，與Vemurafenib聯(lián)合用藥治療黑素瘤（ClinicalTrials.govIdentifier: NCT01611675）。

應用擴展

斑馬魚(yú)在藥物研發(fā)中應用廣泛，不僅可以適用于多種藥物種類(lèi)，還能進(jìn)行多種類(lèi)型的藥效學(xué)評價(jià)和安全性評價(jià)！

藥物類(lèi)型

藥物包括中藥，天然產(chǎn)物，小分子藥和成品藥物（新適應癥開(kāi)發(fā)）。

藥效學(xué)評價(jià)涉及領(lǐng)域

腫瘤、眼科、骨科、耳科、中樞神經(jīng)、消化系統、脂質(zhì)代謝、皮膚色素、組織再生、免疫與炎癥等。

安全性評價(jià)分類(lèi)

急性毒性（LC50）、皮膚和肌肉毒性、胚胎毒性（OECD 標準）、聽(tīng)毒性、發(fā)育毒性與致畸性骨毒性、心血管毒性凋亡、肝臟毒性納米材料毒性、神經(jīng)毒性。

參考閱讀

斑馬魚(yú)：養在96孔板里的動(dòng)物模型

參考文獻

[1] H. Sukardi, H. T. Chng and E. C. Chan et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol 7 (5), 579 (2011).

[2] A. Nel, T. Xia and H. Meng et al., Acc Chem Res 46 (3), 607 (2013).

[3] R. M. White, J. Cech and S. Ratanasirintrawoot et al., NATURE 471 (7339), 518 (2011).

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